Klasyczne oksazafosforinany – metabolizm i właściwości terapeutyczne – nowe implikacje
Journal Title: Advances in Hygiene and Experimental Medicine - Year 2013, Vol 67, Issue 0
Abstract
Cyklofosfamid (CPA) i ifosfamid (IFO) należą do leków oksazafosforinanowych i są od ponad kilkudziesięciu lat powszechnie stosowane w leczeniu zarówno guzów litych, jak i chorób rozrostowych układu krwiotwórczego. Oba leki są podawane w nieczynnej farmakologicznie postaci transportowej i wymagają metabolicznej aktywacji z udziałem cytochromu P-450 (CYP). Przemiany metaboliczne zachodzące z udziałem odpowiednich izoenzymów CYP prowadzą do powstania istotnych terapeutycznie metabolitów oraz związków toksycznych wpływających na jakość terapii. Pierwszy etap przemian jest związany z hydroksylacją atomu węgla w pierścieniu w pozycji C-4 i atomów węgla C-1 w dwóch 2-chloroetylowych łańcuchach bocznych. W wyniku hydroksylacji węgla C-4 powstają 4-hydroksypochodne (4-OH-CPA i 4-OH-IFO) pozostające w równowadze tautomerycznej z postaciami aldo, które w komórkach nowotworowych ulegają samorzutnemu rozpadowi do cytotoksycznych iperytów fosforoamidowych i urotoksycznej akroleiny. Natomiast powstałe w wyniku hydroksylacji łańcuchów bocznych związki hydroksychloroetylowe są nietrwałe i rozpadają się wytwarzając m.in. nefro- i neurotoksyczny chloroacetaldehyd (CAA). Ze względu na pulę tworzących się metabolitów toksycznych konieczne jest stosowanie podczas terapii odpowiednich środków prewencyjnych np. mesny oraz badanej obecnie agmatyny. Mimo że CPA i IFO są lekami często wykorzystywanymi w leczeniu onkologicznym, to ich zastosowanie jest ograniczone nie tylko toksycznością, ale także występującą na nie opornością. Oporność na oksazafosforinany wynika m.in. ze zmian w ekspresji i aktywności enzymów CYP, dehydrogenezy aldehydowej (ALDH) oraz ze zwiększonego poziomu wewnątrzkomórkowego glutationu (GSH) i S-transferazy glutationowej (GST). Obecnie badanych jest kilka sposobów zwalczania tej oporności, w tym stosowanie modulatorów metabolizmu, antysensowych oligonukleotydów wybiórczo hamujących ekspresję genów oraz wprowadzanie genów izoenzymów CYP do tkanki nowotworowej.
Authors and Affiliations
Anna Sloderbach, Agnieszka Górska, Marta Sikorska, Konrad Misiura, Bogusław Hładoń
Keywords
Related Articles
- EP ID EP67222
- DOI -
- Views 139
- Downloads 0
Vegetables and fruit, as a source of bioactive substances, and impact on memory and cognitive function of elderly
The phenomenon of population aging is not only associated with an increase in the number and proportion of older people in society, but also with an increase in the incidence of cognitive impairment. This can impair the...
Heterogenność ludzkiego genu WT1
Gen WT1, charakteryzujący się niezwykle złożoną strukturą, jest umiejscowiony w obrębie chromosomu 11. Bierze udział w regulacji wzrostu i rozwoju komórek, ma także znaczny wpływ na etapy funkcjonowania organizmu. Gen WT...
Reakcje anafilaktyczne na substancje chemiczne o małej masie cząsteczkowej
Substancje chemiczne o małej masie cząsteczkowej (hapteny) obejmują dużą grupę związków chemicznych znajdujących się w środowisku pracy, przedmiotach codziennego użytku (środki czystości, odzież, obuwie, rękawiczki, mebl...
Wieloetapowy proces dojrzewania receptora Toll-podobnego 9
Receptory Toll-podobne są jednymi z ważniejszych elementów nieswoistej odpowiedzi odpornościowej. Wiążąc struktury stanowiące wzorce molekularne związane z patogenami, aktywują szlaki sygnałowe prowadzące do indukcji eks...
Alzheimer’s disease against peptides products of enzymatic cleavage of APP protein. Forming and variety of fibrillating peptides – some aspects
Various and different peptides products resulting from enzymatic protein cleavage of Amyloid Precursor Proteins (APP) are the main agents in the pathophysiology of Alzheimer’s disease (AD). Although relatively well-known...