Rola kinaz JAK w patogenezie nowotworów mieloproliferacyjnych Philadelphia-ujemnych. Możliwości terapii celowanej
Journal Title: OncoReview - Year 2011, Vol 1, Issue 3
Abstract
W ostatnich latach dokonał się istotny postęp w zrozumieniu patogenezy nowotworów mieloproliferacyjnych, w szczególności tych z mutacjami w obrębie genu JAK2. W 2005 roku liczne grupy badawcze potwierdziły występowanie mutacji V617F w obrębie egzonu 14. genu JAK2. Okazało się, że defekt ten jest obecny u 96% chorych z czerwienicą prawdziwą (PV), u 35–70% pacjentów z nadpłytkowością samoistną (ET ) oraz u około 50% osób z idiopatycznym zwłóknieniem szpiku (IMF). W późniejszym okresie udokumentowano także występowanie innych zaburzeń sekwencji genu JAK2 w obrębie egzonów 12.–15., w tym substytucji nukleotydowych, insercji lub delecji oraz defektów insercyjno-delecyjnych. W większości wymienionych defektów badania eksperymentalne potwierdziły, że ich obecność prowadzi do zakłócenia procesu autoinhibicji kinazy JAK 2. Konsekwencją biologiczną wymienionych anomalii jest proliferacja komórek obarczonych defektem, niezależnie od obecności cytokin. Odkrycie związku między obecnością mutacji w obrębie genu JAK2 a rozwojem nowotworów mieloproliferacyjnych stało się przesłanką do podjęcia prac zmierzających do opracowania małocząsteczkowych inhibitorów JAK 2. Początkowo były to substancje współzawodniczące z substratami kinazy o miejsce wiązania w obrębie domeny katalitycznej JAK 2. Wkrótce potem niezależnej ocenie poddano substancje o budowie zbliżonej do ATP – analogi pyridonów oraz pyrimidyny. Większość z inhibitorów JAK 2 to związki współzawodniczące z ATP o miejsce wiązania w obrębie domeny kinazowej [TG101348 (TargeGen), INCB018424 (ruxolitinib, Incyte), CYT 387 (Cytopia), CEP -701 (lestaurtinib, Cephalon), XL019 (Exelixis), SB1518 (S*Bio, według licencji Onyx jako ONX0803) oraz AZD1480 (AstraZeneca)]. Ich zastosowanie u pacjentów z mielofibrozą prowadzi do zmniejszenia objętości śledziony u około połowy z nich, zmniejszenia nasilenia objawów ogólnych, wzrostu tolerancji wysiłku fizycznego oraz poprawy jakości życia. U chorych z PV oraz ET terapia za pomocą inhibitorów JAK 2 skutkuje znaczącą poprawą w zakresie parametrów krwi obwodowej oraz wyraźnym zmniejszeniem zapotrzebowania na leczenie upustami krwi. Większość z wymienionych inhibitorów JAK 2 jest obecnie oceniana w badaniach klinicznych. Wydaje się jednak, że ich zastosowanie może już w niedalekiej przyszłości zmienić obowiązujące standardy terapii JAK 2-dodatnich nowotworów mieloproliferacyjnych.
Authors and Affiliations
Krzysztof Lewandowski
Keywords
Related Articles
- EP ID EP53111
- DOI -
- Views 235
- Downloads 0
Irreversible tyrosine kinase inhibitors of epidermal growth factor receptors family – a new, promising therapeutic strategy
Inhibitors of tyrosine kinase residues of epidermal growth factor receptor family (ErbB) have became a treatment of choice in many tumor types. However, even in the presence of predictive factors some patients completely...
Administration of liposomal doxorubicin in patients with metastatic breast cancer and significant concomitant cardiovascular conditions
A frequent dilemma faced by an oncologist about to take decision on a chemotherapeutic regime for patients with metastatic breast cancer is how to maintain balance between the expected treatment efficacy and predictable...
Cardiac amyloidosis: a hidden cause of cardiovascular complications in oncology practice
Amyloidosis is rare, but known cause of heart failure, cardiomyopathy, coronary artery disease, disorders of cardiac conduction system and valvular damage. Disease often remains undetected until it reaches an advanced st...
Satisfaction with life and health-promoting behaviours in the context of prevention and early detection of breast cancer in physically active women
Objective: Assessment of the impact of life satisfaction in physically active women on their health-promoting behaviours in terms of prevention and early detection of breast cancer. Materials and methods: The study, invo...
Physical activity and cancer
Physical activity has been shown to decrease the incidence of breast and colon cancers and most likely of cancers of the prostate, endometrium and lung. The mechanism of this effect is very complex and not completely und...